2月25日，《Nature》杂志发表了一项研究，为我们解开了癌症演化的谜团。长久以来，癌症基因组测序虽然能够记录癌细胞中的突变信息，但我们始终不明白这些突变是如何影响癌症发展的。这项研究揭示了癌症演化不是完全随机的过程，而是被严格编程的过程。不同人体组织中的致癌基因突变会导致截然不同的结局。研究人员构建了包含近600个细胞系的图谱，试图还原癌症演化的时间线。他们发现一个看似简单的致癌基因突变，比如KRAS，在不同组织中的表达方式和时机完全不同。在胰腺、肺和肠道中增加KRAS基因的剂量会导致患者生存率下降。胰腺的癌前病变阶段就开始扩增突变基因的拷贝数，因为胰腺需要变成可以疯狂增殖的干细胞状态。而高剂量的KRAS就是启动这个过程的引擎，它能强制成熟胰腺细胞回到原始状态。肠道则完全不同，肠道上皮更新速度很快，即便是高剂量KRAS导致细胞过度增殖也很快被“冲刷”掉。肠道肿瘤形成需要阻断分化，只有当WNT通路异常激活时才有可能转化为癌变。 WNT通路可以维持干细胞状态阻止分化。CDKN2A是细胞内最重要的抑癌基因之一，在不同组织中起到的作用也不同。在健康胰腺细胞中CDKN2A处于活跃状态一旦感知到异常信号就会引发衰老阻止癌变进程。而健康肠道细胞中的CDKN2A被锁死处于沉默状态无法感知KRAS信号继续增殖。这种表观遗传决定了不同组织演化压力不同对于胰腺来说必须先拆掉CDKN2A才能猛踩油门对于肠道来说CDKN2A丢失只是晚期增益而非必经之路。 这些规则决定了胰腺癌总是凶险而沉默而肠道癌变往往经历漫长的“息肉”阶段理解这场微观演化史我们就能预判肿瘤下一步走向在必经路口提前设下干预埋伏对抗癌症先机就藏在对生命规则敬畏与洞察之中.