吡啶2位的甲酰化反应，是药物分子设计中至关重要的一个环节，因为它能直接影响到后续官能团转化的难易程度。以托匹司他这种抗癫痫和偏头痛药物为例，它结构中的氰基就是通过这个反应来得到的。过去我们通常得用好多步保护和脱保护的过程，能不能直接一步把伯酰胺建起来，再把它高效脱水变成氰基，成了我们努力的目标。 这次新的方法是把甲酰胺既当成溶剂又用来提供甲酰基，因为用甲酰胺做溶剂的话，过硫酸钾分解产生的硫酸根自由基可以直接去攻击目标。这个体系不需要额外添加别的东西，就避免了副作用的发生。 我们还比较了不同温度和溶剂对产率的影响，结果发现甲酰胺在这个反应里效果最好。温度控制在70摄氏度的时候，反应的速率和选择性能达到一个很好的平衡点，温度再高点也没什么用。 为了弄清楚反应的机理，我们给体系里加了点TEMPO这种自由基捕捉剂。如果是通过吡啶N-氧化物中间体来反应的话，TEMPO应该会让反应变快才对。但实际上加了TEMPO后反应基本停了下来，这说明自由基过程才是主角。先是硫酸根自由基产生，再变成甲酰自由基去攻击吡啶2位的位置，根本不需要先氧化这一步。 通过HPLC检测我们也能看到目标峰面积大大降低了。验证了我们的猜想：这个反应主要是自由基过程。 按照这个新策略，我们一步就能把吡啶2位的伯酰胺中间体搞定了。接着经过三氮唑闭环和脱水环化，就得到了氰基取代的托匹司他API。整个过程总收率达到了52%，纯度更是超过98%。 跟以前的六步法比起来，这个路线省去了两步保护脱保护的操作，总耗时缩短了40%。为今后做公斤级的制备提供了一条绿色又高效的新路子。