咱们平时觉得肿瘤最难办的就是转移，毕竟这可是让好多癌症患者最后送命的关键原因。不过呢，肿瘤在转移的时候自己会营造一个特定的微环境，也就是所谓的“生态系统”，让自己能在里面活得滋润。虽说之前有研究说微环境的状态和免疫治疗效果关系很大，可肿瘤细胞也挺狡猾的，会通过改变自己的遗传密码来重塑周围环境，把免疫系统给隔开，好让免疫药没法发挥作用。传统的那种筛选办法往往就是把组织消化掉，这样原本空间里的信息就全丢了。现在大家对于肿瘤怎么通过内部变化来决定治疗效果的这个大逻辑还搞不太清楚，手段也还不够先进。 为了彻底搞明白这事儿，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）的王广川团队搞出了个新招，把CRISPR筛选和激光显微切割（LCM）这两样技术给结合起来了，还配上转录组学和去卷积分析，甚至免疫荧光检测。他们用这个方法建起了一个叫做CLIM-TIME的平台，专门用来解析转移肿瘤微环境的空间结构。这个研究在2月12日发表在《细胞》（Cell）杂志上，系统地把肿瘤基因突变、微环境结构还有免疫治疗效果之间的因果关系给理清楚了，还找到了能把T细胞放进来干活的关键靶点。 利用这个平台，研究团队把由391种常见抑癌基因突变引起的转移瘤微环境分成了7种类型。通过分析发现，那些对T细胞治疗没反应的转移瘤主要有两种特点：一种是髓系细胞特别多但T细胞进不来，另一种就是周围啥免疫细胞都没有的“荒漠”。为了“唤醒”这些对药物不感冒的肿瘤，他们主要盯着第一种类型看。结果发现这种环境里胶原蛋白沉积得特别多，结构变得特别致密，像一堵墙一样拦住了T细胞的去路。 为了把这道墙打破，团队锁定了一个叫LOXL2（赖氨酸氧化酶样蛋白2）的关键分子。只要把LOXL2给抑制住，胶原蛋白就会减少不少，原本被挡在外面的T细胞就能顺利进到肿瘤里面去杀伤敌人。他们在好几种小鼠和人的模型里做实验，发现无论是敲除基因还是用小分子药物来抑制LOXL2，都能明显提高TCR-T和CAR-T细胞治疗的效果。 另外他们还利用机器学习找到了决定免疫状态的关键基因，并且构建了一个只用“30个特征基因”就能准确预测免疫治疗好不好使的模型。