1993年，Raymond Hamers带领团队发表了一个惊人的发现：在骆驼和美洲驼的体内，竟然存在一种仅由重链构成的小分子抗体——纳米抗体。这类抗体的分子量只有75 kDa，不到传统IgG的一半。接下来，Aaron LeBeau这位“鲨鱼小子”也参与进来。他在威斯康星大学麦迪逊分校建造了一个30立方米的鲨鱼盐水水箱，养着四条小护士鲨。他把目光投向了看似毫无关联的生物——骆驼。这两种动物在进化上存在关联，而且科学家们正试图将这个奇特的抗体变成对抗新冠病毒、癌症等疾病的“万能钥匙”。 上世纪80年代，比利时研究组在测试水牛血液时顺便带回了阿拉伯骆驼血样本。几年后，学生们在实验中发现了一个奇怪的现象：当用化学还原剂拆分骆驼抗体时，重链保留下来了，但轻链却“蒸发”了。这个发现让负责人Serge Muyldermans感到震惊。 接下来发生的故事就围绕着这个独特的抗体展开。1995年，美国迈阿密大学Andrew Greenberg团队也发现了类似的现象：鲨鱼体内也有一种单链新型免疫球蛋白抗原受体（IgNARs），比骆驼纳米抗体更小、更稳定。 把传统IgG比喻成双专辑混搭的播放列表，那么纳米抗体就是一张单碟。Cory Brooks用音乐来比喻这两种不同结构的免疫球蛋白。经典IgG像两把双刃剑协同作战，而骆驼把其中一把撤掉了，改用单刃作战。这个创新给病毒中和带来了新的可能性。 在产业应用方面，赛诺菲直接建起骆驼牧场来筛选最佳纳米抗体。他们用6-12周完成一次“淘金”过程：让骆驼感染目标病原体并抽血；用同源病原体筛选最佳抗体。2018年，赛诺菲以39亿欧元收购专注纳米抗体的Ablynx；同年，首款产品caplacizumab获批上市用于罕见血友病治疗。 为什么医生更喜欢“小个子”呢？因为去除轻链后，表达变得更简单，细菌、酵母甚至哺乳细胞都能大规模克隆。还有一个优点是它们拥有一条超长臂，能深入目标分子缝隙，触及隐藏表位。 新冠疫情暴发后，“鲨鱼小子”LeBeau与苏格兰Elasmogen公司合作从数十亿条鲨鱼抗体中筛出能结合新冠病毒刺突蛋白的候选分子。晶体学显示这些微小蛋白正在做“疯狂的分子瑜伽”，钻进连美洲驼抗体都够不着的刺突蛋白裂缝。活病毒中和实验证实鲨鱼抗体中和滴度可与人源抗体媲美，并且优于骆驼来源抗体。 预测显示即使刺突蛋白突变率高达95%，部分鲨鱼抗体仍能牢牢锁定核心区域。这个特性让它们可能对下一次冠状病毒同样有效。 目前研究者正进行动物实验，希望在下一轮大流行前完成优化。未来纳米抗体将用于多种疾病治疗：从癌症到炎症、自身免疫病、传染病等各个领域都有广阔前景。 Brooks团队建模显示这些微小分子能锁定不变区域，即使是像Omicron这样高度变异的病毒株也能有效应对。这意味着它们可能对下一次冠状病毒同样有效。 这项由纳米抗体绘制的宏伟画卷还在徐徐展开——“鲨鱼小子”LeBeau与安德鲁·格林伯格(Andrew Greenberg)、阿布利克斯(Ablynx)、安德鲁·布鲁克斯(Andrew Brooks)、科里·布鲁克斯(Cory Brooks)等科学家们一起努力，把这场跨越物种的免疫奇遇推向了新高度。 用更口语化的方式来讲述这个故事：鲨鱼与骆驼的免疫彩蛋揭示了纳米抗体是如何改写治疗规则的。 鲨鱼小子Aaron LeBeau把实验室变成了海底世界。他不仅养了四条小护士鲨，还关注着一种看似与鲨鱼完全无关的生物——骆驼。 比利时研究组本来想测试水牛血液，却顺手把一管阿拉伯骆驼血带回家。 科学家们在这个意外中发现了一个惊人的现象：骆驼抗体没有轻链。 1993年，Raymond Hamers带领团队发表了一项重要发现：骆驼与美洲驼体内存在传统Y形抗体和仅由重链构成的小分子纳米抗体。 1995年，美国迈阿密大学Andrew Greenberg团队也发现了类似现象：鲨鱼体内有一种单链新型免疫球蛋白抗原受体（IgNARs），比骆驼纳米抗体更小、更稳定。 这些微小分子能在极端环境里“稳如老狗”。 法国赛诺菲直接建起骆驼牧场来筛选最佳纳米抗体。2018年，他们以39亿欧元收购专注纳米抗体的Ablynx。 科学家们用6-12周完成一次“淘金”过程：让骆驼感染目标病原体并抽血；用同源病原体筛选最佳抗体。 Brooks用音乐来比喻两种不同结构的免疫球蛋白：经典IgG像双专辑混搭的播放列表，而纳米抗体则仅靠一张单碟。 这些微小分子能深入目标分子缝隙，触及隐藏表位。 新冠疫情暴发后，“鲨鱼小子”LeBeau与苏格兰Elasmogen公司合作从数十亿条鲨鱼抗体中筛出能结合新冠病毒刺突蛋白的候选分子。 晶体学显示这些微小蛋白正在做“疯狂的分子瑜伽”，钻进连美洲驼抗体都够不着的刺突蛋白裂缝。 活病毒中和实验证实鲨鱼抗体中和滴度可与人源抗体媲美，并且优于骆驼来源抗体。 这个特性让它们可能对下一次冠状病毒同样有效。 目前研究者正进行动物实验，希望在下一轮大流行前完成优化。 Brooks团队建模显示即使刺突蛋白突变率高达95%，部分鲨鱼抗体仍能牢牢锁定核心区域。 这张由纳米抗体绘制的宏伟画卷仍在徐徐展开——鲨鱼缸与骆驼牧场只是起点。 从癌症到炎症、自身免疫病、传染病等各个领域都有广阔前景。 “鲨鱼小子”LeBeau与安德鲁·格林伯格(Andrew Greenberg)、阿布利克斯(Ablynx)、安德鲁·布鲁克斯(Andrew Brooks)、科里·布鲁克斯(Cory Brooks)等科学家们一起努力，把这场跨越物种的免疫奇遇推向了新高度。