长期以来，人体内三百余种嗅觉受体被普遍认为功能单一，仅能以低亲和力识别环境中的挥发性气味分子，其作用局限于介导嗅觉感知；然而，该认识正在被打破。山东大学最新发表的研究成果表明——嗅觉受体远非如此简单——其在代谢调控中的潜力远超预期。 作为G蛋白偶联受体的重要分支，嗅觉受体占据了该受体家族的半壁江山。不容忽视的是，约三分之一的上市药物以GPCR为直接作用靶点，但现有临床药物几乎全部针对非嗅觉GPCR，嗅觉受体至今尚无获批的临床用药。这一空白背后的原因在于，长期缺乏人工设计的特异性小分子来验证嗅觉受体的药物靶点可行性。 山东大学团队的突破正是填补这一空白。第一项研究通过自主开发的"ARIG"技术，鉴定了嗅觉受体Or5v1/Olfr110为内源性氧化脂质12(S)-HEPE的高亲和力受体。这一发现颠覆了传统认知：与环境气味分子的低亲和力识别不同，内源性配体12(S)-HEPE能以纳摩尔级浓度激活该受体，说明了完全不同的作用机制。 临床队列分析继续揭示了该受体的代谢调控功能。研究发现，12(S)-HEPE与临床BMI指数呈负有关，提示该分子与体重调控密切相关。机制研究表明，12(S)-HEPE通过激活Olfr110，触发Gs-PKA-pATF2-Cpt1α信号通路，促进肝脏脂肪酸氧化，进而改善血糖稳态并减轻肥胖。更为重要的是，研究团队开发的靶向该受体的小分子激动剂HOR1-C59显示出显著的代谢改善效应，这是首次用人工设计的特异性小分子验证嗅觉受体作为药物靶点的可行性。 第二项研究则从另一个角度深化了对该受体的认识。研究人员筛选到源自草本植物佩兰的天然不饱和脂肪酸PL45，能有效激活小鼠Olfr110。通过冷冻电镜技术，研究团队解析了PL45-Olfr110-Gs复合物的三维结构，发现Olfr110具有独特的超大配体结合口袋。进一步研究证实，OR5家族的其他成员如OR5M9、OR5H6、OR5R1等也可被不饱和脂肪酸激活，它们均采用"小极性口袋+大疏水口袋"的双口袋结构，分别识别配体的极性末端与疏水脂肪链。这一发现首次揭示了II类气味受体识别疏水气味分子的结构机制，为理解脊椎动物从水生到陆生演化过程中嗅觉受体的功能适应提供了关键理论依据。 两项研究的联合意义在于，系统阐明了嗅觉受体Or5v1/Olfr110的双重功能：既能在鼻腔中识别草本植物佩兰中的天然脂肪酸气味分子PL45，介导嗅觉感知，也能响应内源性配体氧化脂质12(S)-HEPE，调控代谢稳态。这种功能的多重性反映了生物进化的精妙设计，同一受体通过不同的配体激活，可在不同组织和生理条件下起到不同功能。 值得关注的是，于晓教授团队前期已发现胰岛中异位表达的嗅觉受体OLFR109可识别变性胰岛素或胰岛素短肽，通过对胰岛驻留巨噬细胞的重编程，损害胰岛稳态并加剧糖尿病进程。这若干研究表明，嗅觉受体在代谢调控中作用远比想象复杂，既有促进代谢的正向调控，也有加剧疾病的负向作用。因此，精准靶向特定嗅觉受体开发治疗药物，具有重要的临床意义。
从感知花香到调控代谢，这项原创研究重新定义了人类对嗅觉受体的认知。在慢性代谢性疾病全球蔓延的今天，中国科学家不仅揭示了生命感知世界的深层机制，更将基础研究转化为临床应用的可能。这是我国生物医学原始创新能力的体现，也为破解人类健康难题贡献了新的思路。