Cell新出的重磅文章！研究团队给小鼠的大脑衰老造了个单细胞多组学图谱，揭开了转座子（TE）去甲基化和基因组结构重塑背后的秘密。这个研究给了人们一个全新的角度来理解大脑衰老的分子基础。13万和7万还有90万这些数字看着挺吓人，不过其实它们指的是研究中用到的数据量。为了把衰老过程中这些变化的细节搞清楚，研究人员用了snmC-seq3技术给小鼠的八个关键脑区做了精细分析。他们先获取了超过13万个单细胞甲基化组的数据，接着还做了7万多个联合染色质构象-甲基化组核分析。最后还有个90万个细胞的定位分析，这都是通过整合转录组和染色质可及性数据得到的。 大家都知道衰老是阿尔茨海默病、帕金森病这些病的主要风险因素，但是背后的表观遗传机制一直没弄明白。这回研究团队发现，转座子这些基因组里的“垃圾DNA”在大脑衰老过程中被广泛去甲基化了。 更有意思的是，这种去甲基化还跟细胞类型有关。兴奋性神经元比抑制性神经元表现得更明显。当然啦，这事儿不是孤立的。转座子去甲基化的区域里，染色质变得更开放了，RNA表达也增加了。这说明这些被沉默很久的遗传元件被重新激活了。 除了DNA甲基化变化，研究团队还看了基因组三维结构的变化。 他们发现TAD边界在衰老过程中普遍增强了。CTCF蛋白是塑造三维基因组结构的关键因子，它结合位点的染色质可及性增加也很重要。 还有一个发现是空间异质性。 不同脑区里同一种类型的细胞对衰老反应也不一样。 为了把这些复杂关系理清楚，他们还搞了个深度学习模型预测基因表达变化。 这次研究整合了好多维度的信息，把大脑衰老过程中细胞类型特异性的表观遗传全景图画出来了。 这个发现不仅把转座子去甲基化确立为大脑衰老的核心标志，还揭示了基因组三维结构适应性重塑这个过程。 总之这个研究极大深化了对大脑衰老机制的理解。 这些宝贵的数据集和预测模型为将来开发针对神经退行性疾病早期干预策略提供了新的理论依据和潜在靶点。