上海的科学家搞出了一项新技术，把肿瘤转移免疫治疗耐药的“老病根”给找出来了。肿瘤跑到别的地方长新疙瘩（转移瘤），这可是癌症病人最后走的主要原因。这个新长出来的肿瘤周围环境就像个“小生态圈”，帮着肿瘤细胞活命。最近几年发现，这个小环境的模样和类型，跟免疫治疗好不好使关系很大。肿瘤细胞自己在里面搞遗传改造，弄出个免疫屏障，不让免疫治疗起作用。以前查肿瘤免疫的办法老是把组织切碎化验，这样的话环境里的空间信息就丢了。现在大家还不太清楚肿瘤是怎么通过自身突变改变环境，决定药物管不管用的，手里的工具也不够用。为了补上这个缺儿，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王广川他们联合了一支队伍，弄出了一套叫CLIM-TIME的新玩意儿。这套系统把CRISPR筛选、转移瘤的激光显微切割（LCM）还有转录组学这些东西揉在了一块儿，搞出来一个能系统分析空间信息的平台。这事儿在2月12号发在《Cell》杂志上了。这套系统让我们搞明白了肿瘤内部基因突变、肺转移环境结构和免疫治疗反应到底是咋回事，还找到了几个关键靶点，能把那个环境给改善一下，让T细胞能渗进去帮忙治病。 用了CLIM-TIME这个平台，研究人员把391种常见的致癌突变导致的转移瘤环境分成了7种类型。看下来，那些对T细胞疗法没啥反应的转移瘤大概有两类特征：要么是骨髓细胞特别多但T细胞被赶出去的，要么是像沙漠一样没啥免疫力的。为了治那些对药物“不理不睬”的肿瘤，他们盯上了那种“骨髓细胞多但排斥T细胞”的环境。发现这种环境里的胶原蛋白堆得特别多。胶原太多让肿瘤变得硬邦邦的，堵住了T细胞进去的路。为了拆掉这道墙，他们锁定了一个叫LOXL2的蛋白。把这个蛋白给关掉，胶原就少了很多，原本被挡在外面的T细胞就能冲进肿瘤里头去杀敌了。 在好几种小鼠和人的转移瘤模型里试了一下，不管是直接把LOXL2的基因敲掉还是用小分子药来抑制它，TCR-T和CAR-T细胞的疗效都明显变好了。与此同时，团队还用机器学习找到了决定免疫状态的因果基因，搭起了一个模型。只要看这30个特征基因怎么样就能准确预测药物好不好使。