脂肪消化是人体日常生理活动的重要环节，而这个过程离不开胆汁酸。肝脏每天合成的胆汁酸储存在胆囊中，进食时——尤其在摄入高脂肪食物后——胆汁酸会被释放到肠道，起到类似洗洁精的作用，将大块脂肪乳化为更小的脂肪颗粒，便于肠道吸收。胆汁酸并不是一次性消耗品，人体有一套高效的“回收系统”，可在肠道重新吸收约95%的胆汁酸，并将其送回肝脏继续参与脂肪消化，这一过程称为肝肠循环。在该循环中，胆汁酸转运蛋白OSTα/β起到关键作用，负责将肠道细胞内的胆汁酸转运至门静脉血液，确保其顺利回到肝脏。一旦这一机制异常，胆汁酸回收受阻，不仅会影响脂肪消化，还可能引发肝脏损伤。长期以来，科学界对OSTα/β的结构特征和工作原理了解有限。本次研究应用高分辨率冷冻电镜技术，首次清晰解析了该蛋白的精细结构。研究显示，OSTα/β并非简单的“一对一”组合，而是由两个OSTα亚基和两个OSTβ亚基组成的异源四聚体。四个亚基之间相互作用紧密，形成稳定复合体，这种稳定性是其高效转运胆汁酸的重要基础，也解释了为何α与β必须共同组装才能发挥转运功能。更重要的是，研究团队揭示了OSTα/β不同于传统SLC家族的转运方式。传统“交替访问”模型类似需要不断开关的旋转门，蛋白通常依赖离子梯度或ATP供能，通过构象变化在细胞内外侧交替开放完成转运。OSTα/β则采用“滑梯”模型：它无需大幅度构象重排，而是在细胞膜内形成一条半嵌入的亲水通道，胆汁酸可沿通道移动，过程不额外消耗能量，转运方向由胆汁酸跨膜浓度梯度决定。细胞内浓度高时，胆汁酸外排；浓度低时，则可内流。这种双向转运特性，使OSTα/β在胆汁酸肝肠循环中具有不可替代作用。这一发现也带来明确的临床意义。OSTα/β功能异常与消化不良、胆汁淤积、肝损伤等疾病密切涉及的。过去虽已知道其异常可致病，但缺乏对具体机制的分子层面解释。本研究从结构与功能角度阐明了潜在致病基础，使临床人员能够从蛋白组装与转运过程理解相关突变的影响，为分子诊断与遗传咨询提供更可靠的依据。此外，研究也为靶向药物研发提供了新的切入点。研究解析了OSTα/β的底物结合口袋与转运通道，为结构导向的药物设计提供了清晰靶标。基于这些信息，科研人员可开发激动剂以增强转运功能，用于改善胆汁酸转运不足相关的消化问题；也可设计抑制剂以更精准地调控胆汁酸转运，为胆汁淤积性肝病提供潜在的新治疗策略。与传统经验筛选相比，基于结构的理性设计更有利于提高研发效率，并改善药物的靶向性与安全性。
从原子层面的结构解析到潜在治疗策略的提出，这项研究展示了基础研究向临床转化的关键价值；正如诺贝尔化学奖得主约阿希姆·弗兰克所言：“看清生命的分子机器，是人类攻克疾病的第一步。”我国科学家在膜蛋白研究领域的探索，不仅为对应的疾病的诊疗提供了新的科学依据，也反映了我国在生命科学原创研究中的持续突破与贡献。