可编程“超分子球”实现活体时空可控降解蛋白 我科研团队为精准清除致病蛋白开辟新路径

蛋白质作为生命体的基本单位,其表达调控与功能维持直接关系到生命体系的稳定运行。

然而,当某些蛋白质在错误的时间、错误的位置过量表达或功能异常时,便会破坏生命体内的平衡状态,进而引发各类疾病。

如何在极其复杂的生命体系中精准识别、靶向清除这些"致病蛋白",一直是化学生物学领域面临的重大科学难题。

传统的蛋白质降解技术存在明显局限性。

现有方法往往难以实现对降解时机的精准控制,也无法有效限定降解发生的具体组织或器官,这使得治疗过程中容易产生"误伤",对正常蛋白造成非特异性破坏,从而引发严重的副作用。

此外,传统技术的适用范围受限,对不同类型的致病蛋白的清除能力差异较大,难以满足临床治疗的多样化需求。

针对这一瓶颈问题,汪铭团队经过六七年的持续攻关,成功开发出超分子靶向嵌合体这一创新技术平台。

该技术的核心在于制备出一种结构稳定、表面功能化的超分子纳米粒,并在其表面原位组装靶蛋白招募配体与E3泛素连接酶招募配体,构建起SupTAC系统。

这个精心设计的"超分子球"可以通过泛素化修饰精准启动致病蛋白的降解过程。

在时间维度上,研究团队创新性引入了"化学笼"设计理念。

这种笼状结构可以将超分子球的功能暂时"封闭",使其处于非活跃状态,而在特定的化学条件下,笼子可以被移除,从而激活超分子球的功能。

这一机制类似于给治疗过程装上了一个精准的"时间开关",确保蛋白质降解过程只在预定的时间点启动。

在空间维度上,SupTAC通过调控其表面的物理化学性质,利用不同器官组织血管内皮细胞膜表面蛋白的差异性,实现了对特定脏器的精准靶向。

超分子球在血液循环过程中能够被特定组织的血管内皮细胞识别并捕获,从而实现了肺部、肝脏等器官的选择性靶向,大大降低了对其他正常组织的影响。

这一技术的另一大优势在于其可编程特性。

研究人员可以通过更换不同的靶蛋白招募配体,灵活实现多种蛋白质的协同降解,具备了"一个平台、多种应用"的能力。

无论是针对蛋白过量表达导致的疾病,还是针对蛋白突变引发的病变,都可以通过设计相应的化学官能团进行识别和清除。

在动物实验中,SupTAC成功实现了肺部长链酰基辅酶A合成酶的靶向降解,显著抑制了脂多糖诱导的肺细胞铁死亡及炎症反应。

在非人灵长类动物模型中,该技术表现出了稳定、高效的性能,为后续的临床应用奠定了坚实的基础。

虽然该技术目前仍处于方法学开发阶段,尚未进入临床前研究阶段,但其展现出的应用前景已经引起了学术界和产业界的广泛关注。

在肿瘤治疗、肺部炎症及相关肺部疾病的防治方面,这一技术都具有显著的应用价值。

汪铭表示,研究团队将采取"双轨并进"的策略,一方面继续深化基础研究,拓展SupTAC平台的功能和应用范围;另一方面积极探索建立适合的转化路径和合作模式,推动科研成果向临床应用转化,最终服务于人民群众的生命健康。

从基础研究的实验室突破到临床应用的最后一公里,科学探索永远需要“双轨并行”的智慧。

这项研究既为解析生命调控机制提供了新工具,更启示我们:面向人民生命健康的重大需求,只有将前沿学科交叉融合的“源头活水”,持续注入医疗实践的“应用之渠”,才能真正实现科研成果的价值转化。

随着该技术进入临床前研究阶段,一个以精准医学为导向的蛋白质靶向治疗新时代正加速到来。