三阴性乳腺癌因恶性程度高、易复发转移——被称为“最毒乳腺癌”——约占乳腺癌患者总数的15%-20%；近年来，PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗为患者带来新希望，但临床上仍有不少患者很快出现耐药、疗效有限，成为影响治疗结局的关键难题。既往关于免疫耐药机制的研究，多集中在肿瘤细胞本身或免疫细胞功能，视角相对局限。复旦大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心主任邵志敏教授团队注意到，若只盯住“敌我双方”，容易忽略同样会左右结局的“环境变量”。随着癌症神经科学的发展，周围神经系统在肿瘤生长与治疗反应中的作用受到重新关注，也为理解免疫耐药提供了新的思路。研究团队基于360份三阴性乳腺癌临床样本开展大规模数据分析，首次证实病理切片中的“周围神经侵犯”与患者预后较差、免疫治疗效果不佳存在关联。继续研究发现，三阴性乳腺癌肿瘤内占主导的神经类型为负责触觉与痛觉传导的感觉神经。感觉神经更为丰富的肿瘤往往呈现明显的“免疫排斥”状态：免疫细胞难以进入肿瘤核心区域，免疫治疗效果因此显著受限。为进一步阐明感觉神经影响免疫应答的机制，研究团队在神经涉及的动物模型中进行了系统实验。结果显示，当感觉神经处于活跃状态时，肿瘤细胞会释放信号对其进行激活；而被激活的感觉神经会驱动肿瘤周围成纤维细胞大量生成胶原等细胞外基质成分。这些基质逐步堆积，形成致密屏障，像一道“隔离墙”阻碍免疫细胞进入肿瘤内部，从而直接削弱免疫治疗效果。该发现改变了以往对免疫治疗失效的理解：问题不完全在于药物“火力”不足，而在于肿瘤借助感觉神经构建物理屏障，从源头上限制免疫细胞的进入与作用。邵志敏教授表示，这项研究将三阴性乳腺癌免疫耐药从难以定位的“隐性障碍”，转化为可干预的“明确靶点”，为临床策略提供了新方向。基于上述机制，研究团队进一步评估了干预路径。通过药物抑制感觉神经信号，肿瘤内部的致密基质屏障明显减弱，免疫细胞得以进入肿瘤核心并发挥杀伤作用，肿瘤生长随之放缓。更值得关注的是，研究人员在多种动物模型中发现，一种已用于治疗偏头痛的现有药物可抑制感觉神经活性，从而增强免疫治疗效果。这提示部分成熟药物有望通过“再利用”拓展新适应证，为患者提供更具可及性的治疗选择。该研究也表明了跨学科协作的价值。复旦大学附属肿瘤医院与复旦大学脑科学转化研究院联合攻关，整合肿瘤学、神经生物学与免疫学等领域的研究基础，破解了长期困扰临床的关键问题。相关成果不仅为三阴性乳腺癌患者带来新的治疗思路，也为其他存在免疫耐药的肿瘤研究提供了参考。
攻克三阴性乳腺癌的难点，既需要更强的“药”，也需要更清晰的“路”；从感觉神经切入揭示免疫排斥与耐药机制提示，肿瘤治疗不再只是肿瘤细胞与免疫细胞的正面对抗，更需要面向微环境的系统性干预。面向未来，只有在机制研究、临床证据与转化路径上持续推进，才能将实验发现转化为患者真正可及的疗效增量，为治疗选择有限的患者争取更多时间与生存空间。